Frá arfgerð til svipgerðar:

Myndun svipgerðar er flókið og margþætt ferli sem byggir á genatjáningu þar sem fjölmargir þættir hafa áhrif á tjáningu gena og þar með breytileika í svipgerð. Erfðabreytileiki, umhverfisáhrif og tilviljanakenndar breytingar spila þar inn í og samspil þessara þátta getur jafnvel stuðlað að myndun sjúkdóma. Með tilkomu lífmengjafræði, sem gerir kleift að greina þúsundir þátta samtímis, hefur skilningur okkar á genatjáningu og undirliggjandi líffræðilegum ferlum aukist verulega. Lífmengjafræðilegar rannsóknir, hvort sem þær beinast að afmörkuðum kerfum eða genatjáningu í heild sinni, geta varpað ljósi á hvernig breytileiki í arfgerð birtist í svipgerð. Í þessari grein verður skoðað hvernig arfgerð mótar svipgerð, með sérstakri áherslu á breytileika á mismunandi stigum genastjórnunar, frá DNA til prótína og hvernig slíkur breytileiki getur haft áhrif á svipgerð og sjúkdóma. Nýjar greiningaraðferðir hafa verið þróaðar til að vinna úr gífurlegu magni ganga sem safnast hefur á síðustu árum. Þær gera m.a. kleift að kortleggja erfðaþætti sem hafa áhrif á mRNA-styrk allra gena lífveru, greina áhættuþætti fyrir sjúkdóma og tengja styrk próteina í blóði við sjúkdóma eins og Alzheimer, sykursýki og hjartasjúkdóma. Með samþættingu gagna af ólíkum stigum genatjáningar má dýpka sklining á samspili sameinda, stjórnkerfi frumna, þroskunarferli og lífeðlisfræði. Slík þekking getur leitt til þróunar persónubundinna lækningaraðferða þar sem ólík líffræðileg gögn úr sama einstaklingi veita upplýsingar um undirgerðir sjúkdóma og leiða til markvissari meðferða. Frekari rannsóknir á breytileika í genatjáningu og áhrifaþáttum hennar munu áfram auka þekkingu okkar á sjúkdómum og bæta meðferðarúrræði.

INNGANGUR

Erfðaupplýsingar eru grundvallarþáttur í lífverum þar sem þær stjórna myndun svipgerðar hvers einstaklings. Vörpun arfgerðar yfir í svipgerð (tafla 1) krefst margra mismunandi stjórnunarþátta og sameinda sem leggja sitt að mörkum til þess að byggja eiginleika lífverunar, t.d. form og líffæri. Þessi vörpun er háð umhverfi sem hver lífvera býr við eða velur sér. Til dæmis þroskast fóstur fiska ekki ef þau lenda í of miklum hita eða frosti. Breytileiki í erfðum og umhverfisþáttum, samspil gena og umhverfisþátta sem og tilviljun stuðla að breytileika í eiginleikum svipgerðar eins og meðalhæð fólks eða fjölda bletta á tígrisdýrum. Erfðabreytileiki (tafla 1) er af mörgum gerðum, en algengastur er einkirnabreytileiki (e. single nucleotide polymorphism, SNPar).¹Zhang J., Yang J., Zhang L., Luo, J., Zhao, H., Zhang, J. & Wen, C. 2020. A new SNP genotyping technology Target SNP-seq and its application in genetic analysis of cucumber varieties. Sci Rep 10 (1). DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-020-62518-6 Með tilkomu aðferða eins og sambandsgreininga á erfðamengjum (e. genome wide association study, GWAS hér eftir, tafla 1) hafa fundist margir erfðabreytileikar sem tengjast sjúkdómum.²Gallagher, M. D. & Chen-Plotkin, A. S. 2018. The Post-GWAS Era: From Association to Function. Am J Hum Genet 102 (5). 717–730. DOI: 10.1016/j.ajhg.2018.04.002 Einnig hefur RNA–raðgreining verið gífurlega mikilvæg en með henni er hægt að skoða virkni nær allra gena í mörgum sýnum eða einstaklingum.³Lowe, R., Shirley, N., Bleackley, M., Dolan, S. & Shafee T. 2017. Transcriptomics technologies. PLoS Comput Biol 13 (5). DOI: 10.1371/journal.pcbi.1005457

1. mynd. Yfirlit yfir ferli genatjáningar, hin mörgu skref á sameindasviðinu frá arfgerð yfir í svipgerð. Stóru þrepin eru úr erfðamengi (e. genome) yfir í umritunarmengi (e. transcriptome) og þaðan yfir í prótínmengi (e. proteome) sem með samspili annarra skrefa þar sem frumurnar, þroskun, og lífeðlisfræði tvinnast saman til að mynda svipgerð einstaklinganna. Mynd byggð á grein Buccitelli & Selbach 2020 4 með vissum breytingum – An overview of the gene expression process and the many molecular steps from genotype to phenotype. The main steps involve the transcription of the genome to the RNA level (transcriptome) and subsequently from mRNA´s to the proteome. This process also includes other interacting steps where the cells, development, and physiology intertwine to form the phenotypes of individuals. Picture adapted and reworked from Buccitelli & Selbach 2020.

Þekking á stjórnunarferlum hinna mismunandi stiga genatjáningar hefur knúið framfarir á sviði líf-og læknavísinda. Rannsóknir á líffræðilegum kerfum, bæði afmörkuðum og í heild sinni, geta upplýst okkur um hvað stuðlar að breytileika í svipfari og erfðum. Í grein þessari verður fjallað um nýlegar framfarir í erfðamengjafræði og skyldum greinum. Höfundar rifja upp grundvallaratriði sameindalíffræði með það að markmiði að útskýra hversu miklar framfarir hafa orðið í þessum geira. Með notkun dæma, m.a. nokkura innlendra verður sagt frá ólíkum aðferðum og hvað má læra af þeim. Greinin hallar töluvert til læknisfræðilegra nota en grundvallatriðin eru öll líffræðileg og eru rætur breytileika í svipfari lífvera í náttúrulegum stofnum sem tengist vistfræði, þróun og verndun lífríkisins.

Fyrst verður útskýrt hvernig breytileiki í genastjórnun tengist tilurð breytileika í svipgerðum og líkum á sjúkdómum. Farið verður yfir helstu stig genastjórnunar, frá arfgerð til prótíns, og rakið hvaða mismunandi kerfi stjórna genatjáningu og hvernig aðrir þættir eins og umframerfðir (tafla 1) tengjast genastjórnun. Rætt verður um orsakir svipgerðarbreytileika og í framhaldinu um lífmengjafræði, þ.e.a.s. gögn og aðferðir sem nýtast til að rannsaka genatjáningu á mismunandi stigum stjórnunar. Að greina möuglega orsakaþætti breytileika í stjórnun gena og tengja þá við svipgerð og sjúkdóma er lykilatriði til að dýpka skilning okkar á lífverum og vistkerfum, auk þess sem það getur leitt til þróunar nýrra meðferða við sjúkdómum.

GENASTJÓRNUN

Genatjáning er mikilvægt ferli sem leiðir til stöðugra svipgerða í öllum lífverum. Ferlið samanstendur af mörgum skrefum og kerfum sem í sameiningu ákvarða birtingarmynd svipgerðarinnar en aðrir þættir eins og t.d. mismunandi umhverfisaðstæður, tilviljun og erfðabreytileiki geta haft áhrif á svipgerðina.⁴Buccitelli, C. & Selbach, M. 2020. mRNAs, proteins and the emerging principles of gene expression control. Nat Rev Genet 21 (10). 630–644. DOI: https://doi.org/10.1038/s41576-020-0258-4 Þótt erfðir séu skilvirkar er genatjáning breytileg á milli einstaklinga og tengist að vissu leyti breytileika í svipgerð þeirra.⁵Wittkopp, P. J. & Kalay, G. 2012. Cis-regulatory elements: Molecular mechanisms and evolutionary processes underlying divergence. Nat Rev Genet. 13 (1). 59–69. DOI: https://doi.org/10.1038/nrg3095 Ferlið frá arfgerð yfir í svipgerð er mismunandi eftir eiginleikum og getur verið stutt, langt, flókið eða einfalt (mynd 1).

Erfðamengið (e. genome) inniheldur gen sem geyma erfðaupplýsingar og þurfa að vera umritaðar yfir í RNA. Hér verður ekki fjallað ítarlegar um breytileika í erfðamengjum. Af ólíkum gerðum RNA er mRNA (e. messenger RNA) veigamest þar sem það er þýtt í prótín sem eru mikilvægustu byggingareiningar og efnahvatar frumunnar. Aðalferlin í genatjáningu eru umritun (e. transcription) og þýðing (e. translation). Í umritun er mRNA myndað eftir DNA móti. Í þýðingu er röð mRNAsins túlkað, sem leiðir til myndunar peptíðs með ákveðinni röð amínósýra (keðjur amínósýra myndar prótín).⁶Clancy, S. & Brown, W. 2008. Translation : DNA to mRNA to Protein. Nature Education 1 (1). 101. Sótt af https://www.nature.com/scitable/topicpage/translation-dna-to-mrna-to-protein-393/ (skoðað 20. júní 2024). Eftir þýðingu er í mörgum tilfellum gerðar breytingar á prótínum (e. post–translational modifications). Genastjórn felur í sér flókið samspil margra prótína, RNA sameinda og annarra sameinda í frumum og lífverunni sem í sameiningu undirbyggja svipgerð einstaklings.4 Sá hluti verður ekki kannaður frekar hér en það er viðfangsefni þroskunar-og lífeðlisfræði.

Hver einasta fruma í líkamanum inniheldur sömu erfðaupplýsingar í röðum núkleótíða (með nokkrum undantekningum) sem segja til um hvaða afurðum hvert gen tjáir fyrir. Erfðaupplýsingar gena standa einnig undir kerfum frumunnar sem sinna t.d. umritun og þýðingu en geta einnig framkvæmt efnafræðilegar breytingar á DNA og litni, t.d. metýlun sem leiðbeinir frumunum hvernig á að lesa upplýsingarnar. Þannig eru ólíkar frumur líkamans með sömu DNA röð en með t.d. mismunandi metýlunar mynstur í DNA og á histónum sem mótar líka genatjáninguna.⁷Dor, Y. & Cedar, H. 2018. Principles of DNA methylation and their implications for biology and medicine. The Lancet 392 (10149). 777–786. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)31268-6 Mismunur í metýlun DNA og gerðum og skreytingum históna á ólíkum stöðum í erfðamenginu heyrir undir kerfi sem miðla umframerfðum í þroskun fjölfrumunga. Þessi kerfi hjálpa frumum að muna hverjar þær eru og hvaða gen þær eiga að tjá.

LESA ALLA GREIN

HEIMILDIR

• 1
  Zhang J., Yang J., Zhang L., Luo, J., Zhao, H., Zhang, J. & Wen, C. 2020. A new SNP genotyping technology Target SNP-seq and its application in genetic analysis of cucumber varieties. Sci Rep 10 (1). DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-020-62518-6
• 2
  Gallagher, M. D. & Chen-Plotkin, A. S. 2018. The Post-GWAS Era: From Association to Function. Am J Hum Genet 102 (5). 717–730. DOI: 10.1016/j.ajhg.2018.04.002
• 3
  Lowe, R., Shirley, N., Bleackley, M., Dolan, S. & Shafee T. 2017. Transcriptomics technologies. PLoS Comput Biol 13 (5). DOI: 10.1371/journal.pcbi.1005457
• 4
  Buccitelli, C. & Selbach, M. 2020. mRNAs, proteins and the emerging principles of gene expression control. Nat Rev Genet 21 (10). 630–644. DOI: https://doi.org/10.1038/s41576-020-0258-4
• 5
  Wittkopp, P. J. & Kalay, G. 2012. Cis-regulatory elements: Molecular mechanisms and evolutionary processes underlying divergence. Nat Rev Genet. 13 (1). 59–69. DOI: https://doi.org/10.1038/nrg3095
• 6
  Clancy, S. & Brown, W. 2008. Translation : DNA to mRNA to Protein. Nature Education 1 (1). 101. Sótt af https://www.nature.com/scitable/topicpage/translation-dna-to-mrna-to-protein-393/ (skoðað 20. júní 2024).
• 7
  Dor, Y. & Cedar, H. 2018. Principles of DNA methylation and their implications for biology and medicine. The Lancet 392 (10149). 777–786. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)31268-6